I anden del af den succesrige filmserie skal Peter Parker, under dække af superhelten Spider-Man, endnu en gang forholde sig til frygtelige skurke, der optræder med endnu mere avancerede teknologier og utrolige kræfter, og han vil samtidig prøv at holde det løfte, han gav til Gwen Stacey, om at han ikke vil involvere hende i sit farlige liv.
